章转载自：中国皮肤性病医学杂志2017年10期1065页
作者：廖永强，夏洪娇，刘剑荣，彭可君，胡建康
【摘要】 随着对系统性红斑狼疮(systemic lupus erythema-tosus，SLE) 发病机制深入研究，新型免疫抑制剂、生物制剂的介入，SLE 预后较过去有明显提高，但仍有部分SLE 患者对常规治疗效果不佳，病情迁延不愈。经过大剂量糖皮质激素［＞ 1mg /(kg·d)］或≥1 种细胞毒药物诱导治疗后，在临床和实验指标上，病情仍持续不缓解甚至恶化称为难治性系统性红斑狼(refractorysystemic lupus erythematosus，ＲSLE)。巨细胞病毒(CMV)属疱疹病毒 β 亚科，是双链 DNA 病毒，在我国CMV 感染人群逐年增多，CMV 活动性感染的临床表现和 ＲSLE 所致系统性损害很难鉴别，常被误认为病情活动，而盲目使用大剂量激素及免疫抑制剂后患者病情进一步加重，甚至导致死 。本文对 45 例ＲSLE 患者行 CMV-DNA 及 T 淋巴细胞亚群等实验室指标检测，分析 CMV-DNA 载量与 CMV 阳性 ＲSLE 实验室检测指标的相关性，比较 CMV 阳性 ＲSLE 和 CMV阴性 ＲSLE 患者的临床特征，探讨 CMV 感染与 ＲSLE的关系，旨在提高 ＲSLE 的疗效。
1. 1 材料 入选的 45 例 ＲSLE 来自萍乡市人民医院门诊 和 住 院 患 者，均 为 女 性，平 均 年 龄 ( 45. 26 ±10. 87) 岁。根据 CMV 检测结果，将 45 例 ＲSLE 患者分为 CMV 阳性 ＲSLE 组和 CMV 阴性 ＲSLE 组，分别为38 例和 7 例。46 位同期来本院查体的健康体检者设为正常对照组，其中男 10 例，女 36 例，平均年龄为(42. 34 ± 8. 65) 岁。所有患者采用 SLEDAI-2000 评分，行全面的病史采集以及身体检查，特别注意CMV 疾病的症状和体征，包括高热、淋巴结肿大、脾肿大。45 例 ＲSLE 患者符合以下标准:①符合美国类风湿病协会 2009 年修订的 SLE 诊断标准;②狼疮性肾炎(LN)，尿蛋白定量(24h)≥500mg /24h; ③泼尼松( prednisone，Pre ) 维 持 量 ≥ 10mg /L; ④ 环 磷 酰 胺(CTX)，累积使用 6 ～ 8g 无效，或其他免疫抑制剂(环孢素 A、硫唑嘌呤、酶酚酸酯等)治疗 3 个月无效;⑤终末期器官功能衰竭患者除外。1. 2 方 法 采 用 Beckman Counter 公 司 CytomicsFC500 流式细胞仪检测 T 淋巴细胞亚群，试剂盒购自Beckman Counter 公司，实验前用流式细胞仪系统配套的一系列调试微球及试剂完成流式细胞仪器校准和补偿设定;Sysmex 4000i 血细胞分析仪进行淋巴细胞计数;ABI 7300 定量 PCＲ 仪检测 CMV-DNA，试剂购自中山大学达安基因有限公司;AU5800 全自动生化分析仪检测 24h 尿蛋白和 CＲP，试剂购自北京利德曼生化股份有限公司;贝克曼库尔特IMMAGE800 特定蛋白分析仪检测补体 C3，C4，试剂盒购 自 Beckman Counter 公司。所有检测均严格按试剂盒说明书进行。1. 3 统计学处理 应用 SPSS18. 0 统计软件，计量资料以(x ± s) 表示，组间比较采用 t 检验; 计数资料以例数和百分率表示，组间比较采用卡方检验，采用 two-tailed Spearman 秩相关对两个变量之间的相关性进行分析，P ＜ 0. 05 为差异有统计学意义。
2. 1 CMV-DNA 载量与 CMV 阳性 ＲSLE 患者临床特征相关性分析 CMV-DNA 载量与 CMV 阳性 ＲSLE 患者的红细胞沉降率(ESＲ)、C 反应蛋白(CＲP)、尿蛋白定量(24h)、SLE 疾病活动指数(SLEDAI) 和体温呈正相关( r = 0. 509，0. 241，0. 353，0. 365，0. 249; 均 P ＜0. 05) ，与补体 C3水平呈负相关(r = 0. 249，P = 0. 035＜ 0. 05) 。2. 2 CMV 阳性 ＲSLE 组与 CMV 阴性 ＲSLE 组患者及正常对照组的临床特征比较 ＲSLE 患者 CMV 阳性率 ( 38 /45，84. 44% ) 显 著 高 于 正 常 对 照 组 ( 3 /46，6. 52% ，P ＜ 0. 01 ) 。CMV 阳性 ＲSLE 组患者的 ESＲ、尿蛋白定量(24h)、SLEDAI 明显高于 CMV 阴性 ＲSLE组(t = 9. 35，7. 65，5. 98;均 P ＜ 0. 05)，补体 C3水平显著低于 CMV 阴性 ＲSLE 组(t = 3. 28，P ＜ 0. 05)，CMV阳性及 CMV 阴性 ＲSLE 组患者 ESＲ，24h UTP 水平显著高于正常对照组(均 P ＜ 0. 05)，补体 C3水平显著低于正常对照组(P ＜ 0. 05)。CMV 阳性 ＲSLE 组患者的发热、淋巴结肿大、脾肿大及激素抵抗的发生率均高于CMV 阴性 ＲSLE 组 ( F = 14. 22，10. 35，17. 24;均 P ＜0.05) 。2. 3 CMV 阳性 ＲSLE 组与 CMV 阴性 ＲSLE 组患者及正常对照组的淋巴细胞亚群检测 见表 1。CMV 阳性ＲSLE 组 CD3+，CD4+，CD8+T 淋巴细胞及总淋巴细胞计数明显高于 CMV 阴性 ＲSLE 组 ( t = 6. 32，6. 04，5. 42，7. 62; 均 P ＜ 0. 05 ) 和正常对照组 ( t = 10. 41，12. 32，6. 32，7. 89; 均 P ＜ 0. 01 ) ，CD4+/ CD8+显著低于 CMV 阴性 ＲSLE 组(t = 4. 56，P ＜ 0. 05)和正常对照组(t = 5. 02，P ＜ 0. 05)。以上数据在 CMV 阴性 ＲSLE组和正常对照组间比较差异无统计学意义。
LE 组患者疾病活动性指 标 明 显 高 于 CMV 阴 性 ＲSLE 组。CMV 阳 性ＲSLE 组患者的发热、淋巴结肿大、脾肿大及激素抵抗的发生率均高于 CMV 阴性 ＲSLE 组。提示 CMV 感染易引起 ＲSLE 患者病情加重，甚至出现激素抵抗。王蓉等研究显示 CD38 /CD3 分子水平明显高于健康对照组，且与疾病活动度呈正相关，表明 SLE 患者外周血激活的 T 淋巴细胞增多。刘翠杰等研究结果显示，活动期 SLE 患者外周血淋巴细胞 CD38 /CD3 水平显著升高，因而诱导产生大量自身抗体。本研究发现 CMV 阳性 ＲSLE 组 CD3+，CD4+，CD8+淋巴细胞以及总淋巴细胞计数明显高于 CMV 阴性 ＲSLE 组和正常对照组，且 CD4+/ CD8+显著低于 CMV 阴性 ＲSLE组和正常对照组，与上述报道一致。因此本研究认为CMV 感染能激活 SLE 患者 T 淋巴细胞，促进 B 淋巴细胞产生大量抗体，使患者病情恶化，是导致 SLE 患者难治性的原因之一。
邓晓莉等对合并活动性巨细胞病毒感染的系统性红斑狼疮患者随访研究发现，抗病毒治疗对 SLE 患者的疾病活动性无影响。而本文对经更昔洛韦治疗后的 2 例 CMV 阳性 ＲSLE 患者随访发现，抗病毒治疗后常规剂量的激素能够较好的控制病情。因此长期使用激素或者免疫抑制剂治疗的SLE 患者应常规行血清或者尿 CMV 病毒检测，针对性治疗，提高疗效。由于病人的流动性以及信息化条件所限，本文仅对 2 例 CMV 阳性 ＲSLE 患者抗病毒治疗后进行了随访，因此，抗病毒治疗对 CMV 阳性 ＲSLE 患者的疗效值得进一步探讨。
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